Биологические свойства имихимода

Биологические свойства имихимода

Перед прочтением статьи, предлагаем Вам ознакомится с некоторыми терминами:

TLR7 (Toll - подобный рецептор 7) – мембранный белок, входящий в группу Toll-подобных рецепторов, обеспечивающих функционирование врождённого иммунитета. Рецептор локализуется в эндосомах и распознаёт одноцепочечные молекулы РНК, являясь наряду с TLR3 и TLR9 компонентом анти-вирусной системы защиты организма. Открыт в 2000 году.

MyD88 (англ. Myeloid differentiation primary response gene (88)) – цитозольный адаптерный белок, один из пяти белков, содержащих домен TIR, участвующих в передаче сигнала от Toll-подобных рецепторов(англ. Toll-like receptor, TLR). Открыт в 1990 году. Участвует в функционировании всех Toll - подобных рецепторов за исключением TLR3.

TLR8 (Toll - подобный рецептор 8, CD288) – мембранный белок, входящий в группу Toll-подобных рецепторов, обеспечивающих функционирование врождённого иммунитета. Ген открыт в 2000 году вместе с генами TLR7 и TLR9. Ген TLR8 расположен рядом с геном TLR7. Рецептор локализован в эндосомах и требует закисления среды для активации.

Интерферон (ифн) первого типа. ИФН I. Функции интерферона (ифн) первого типа. Основной биологический эффект интерферона (ифн) первого типа – подавление синтеза вирусных белков; способны воздействовать на другие этапы репродукции вирусных частиц, включая отпочковывание дочерних популяций. «Антивирусное состояние» клетки развивается в течение нескольких часов после введения ИФН или индукции их синтеза.

Первоначально имихимод предполагалось применять при лечении бронхолегочной патологии в качестве бронхолитического средства. Однако в последующем было показано, что терапевтически приемлемым свойством является его способность подавлять вирусную инфекцию и опухолевый рост. Как оказалось, противовирусные и противоопухолевые свойства реализуются в частности через индукцию ИФН 1-го типа и провоспалительных цитокинов. Эти данные в совокупности c первоначальной гипотезой о том, что имихимод является специфическим агонистом TLR7, позволили сформулировать вероятный механизм его действия. Учитывая, что имихимод является селективным агонистом TLR7, стало понятно, что преобладающим, если не единственным, путем переноса сигнала от эндосомы в ядро клетки является MyD88-зависимый путь. Это полностью соответствует спектру продуцируемых им провоспалительных цитокинов: ИФНα, TNF-α, IL-1, -8, -12 и др.

Возможные механизмы действия имихимода: а – перенос сигнала и индукция синтеза провоспалительных цитокинов по MyD88-зависимому пути; б – перенос сигнала и синтез провоспалительных цитокинов по аденилатциклазному пути; в – проапоптозное действие имихимода

Прямые доказательства MyD88-зависимого пути были получены на плазмацитоподобных дендритных клетках, которые экспрессируют практически только два TLR – TLR7 и TLR8. В ответ на применение имихимода и резихимода клетки отвечали мощным выбросом ИФНα, а учитывая агонистические взаимоотношения имихимода и TLR7, можно полагать, что в основе лежит именно MyD88-зависимый путь. Кроме того, макрофаги от MyD88 и TLR-7-дефицитных мышей не отвечали на имидазолхинолин.

Считается, что выработка ИФН 1-го типа – важный фактор противовирусного действия имихимода. В частности, было показано, что имихимод индуцирует ранний синтез цитокинов. Максимальный пик секреции наблюдается через 2 ч после введения. После достижения максимальной концентрации цитокина в кровяном русле наблюдается постепенное снижение синтеза, и к исходу 12–24 ч их содержание не отличается от такового в контроле. Эти результаты позволили объяснить противовирусные свойства имихимода. Стало понятно, что он действует. Возможные механизмы действия имихимода: а – перенос сигнала и индукция синтеза провоспалительных цитокинов по MyD88-зависимому пути; б – перенос сигнала и синтез провоспалительных цитокинов по аденилатциклазному пути; в – проапоптозное действие имихимода 43 на вирус опосредованно, через индукцию интерферонов, изменяя течение и исход инфекционного процесса. Вторым направлением MyD88-зависимого пути является выработка провоспалительных цитокинов. Стоит отметить, что применение имихимода сопровождается стимуляцией не только ИФНα, но также IL-6, IL-8, MIP-1α, TNF-α. Наконец, MyD88-зависимый путь через активацию IRAK-киназ может активировать и интерферон-респонсивные молекулы, в частности IRF7, запуская синтез ИФН 1-го типа. Иначе говоря, провоспалительная активность имихимода реализуется в первую очередь посредством MyD88-зависимого пути.

Исследуя возможные механизмы действия имихимода, M. P. Schön et al. установили, что провоспалительные цитокины в дендритных клетках могут экспрессироваться и в отсутствие TLR7 рецепторов. Учитывая некоторое сходство имихимода с аденозином, было высказано предположение о возможности реализации провоспалительного действия имихимода через аденозиновые рецепторы. Однако при этом возникает некоторая неопределенность, поскольку имихимод, как антагонист аденозиновых рецепторов и аденилатциклазы, должен был бы снижать провоспалительное действие, но этого не происходит.

Более того, именно провоспалительными свойствами препарата объясняется его противовирусное действие при заражении вирусом простого герпеса, в том числе клеток линии FL, несущих нефункциональные TLR7/8. Противовирусное действие имихимода при герпесе может быть связано с экспрессией цистатина А – ингибитора цистеиновых протеаз, который активируется в ответ на подавление А1.

Таким образом, в общих чертах механизм TLR7-независимого действия имихимода заключается в антагонистическом ингибировании аденилатных рецепторов А1 и аденилатциклазы. При этом в результате ингибирования А1, активируется цистатин А, оказывающий, по данным авторов, прямое вирулицидное действие на вирус простого герпеса (HSV), кроме того, не исключены экспрессия и высвобождение ИФН 1-го типа. Однако, по крайней мере по состоянию на 2017 г., точные механизмы взаимодействия имихимода и аденилатных рецепторов остаются не до конца изученными.

Имихимод имеет, по меньшей мере, три механизма действия:

• MyD88-зависимый путь синтеза провоспалительных цитокинов;
• аденилатный путь синтеза провоспалительных цитокинов;
•  апоптозный путь элиминации опухолевых клеток

У специалистов, занятых исследованием и клиническим применением имихимода, сложилось единое мнение о том, что TLR7-сигналинг является ведущим механизмом реализации противовирусной и противоопухолевой активности имихимода.