Симптомы базалиом

Применение имихимода при опухолях кожи

Эффективность имихимода при местном лечении папилломатозов кожи, вызванных преимущественно ВПЧ низкого уровня злокачественности, привлекла пристальное внимание исследователей к противоопухолевому потенциалу препарата. Помимо широкого спектра экспериментальных исследований, в некоторых странах, в первую очередь в США, имихимод разрешен для клинического применения при ряде опухолей, в первую очередь вызываемых ВПЧ, ассоциированном с высоким риском развития онкологической патологии.

Среди злокачественных заболеваний кожи, ассоциированных с ВПЧ, наибольшее внимание исследователей обращено на немеланомный рак кожи (НМРК), включающий два основных заболевания – базальноклеточную карциному (БКК) и плоскоклеточный рак (ПКР) кожи, а также ряд других редких опухолей, меланомный рак, в том числе злокачественное лентиго, метастазирующая меланома и предраковое заболевание кожи – актинический, или старческий, кератоз. С разной степенью успеха предпринимались попытки применения имихимода при лечении некоторых других опухолей, например, таких как рак мочевого пузыря или цервикальная интраэпителиальная неоплазия. Общая черта всех этих заболеваний – их ассоциация с ВПЧ разных генотипов, преимущественно высокого онкогенного риска. К этой же группе преимущественно ВПЧ-зависимых опухолей относят рак шейки матки, рак пищевода, рак молочной железы, ПКР пищевода. В редких случаях в злокачественные опухоли могут перерождаться и аногенитальные бородавки. Типичным примером подобной трансформации является перерождение гигантской остроконечной кондиломы Бушке – Ловенштейна.

В группу риска по НМРК относят лиц, проживающих на территории Кавказа и Юго-Восточной Азии. Считается, что предрасполагающими факторами также могут быть интенсивное ультрафиолетовое облучение, воздействие на кожу химических канцерогенов, курение, ВИЧ-инфекция, прием иммуносупрессоров и семейная предрасположенность. Риск развития НМРК увеличивается с возрастом. Отмечено, в частности, что интенсивное ультрафиолетовое облучение может приводить к злокачественной трансформации кератиноцитов и подавлению воспалительного ответа кожи. Иммуносупрессия, вызванная приемом иммунодепрессантов, для предотвращения реакции отторжения трансплантата может индуцировать агрессивную ПКР. Наконец, персистенция ВПЧ, преимущественно высокого онкогенного риска, является необходимой предпосылкой злокачественной трансформации кератиноцитов в БКК или ПКР. Это позволяет утверждать, что ВПЧ является этиологической причиной не только папиллом, но и злокачественных заболеваний кожи. Все остальные факторы только способствуют этому процессу. Так, например, ВИЧ-инфекция повышает риск развития рака кожи примерно в 2 раза.

Развитие любого типа НМРК начинается с появления на поверхности кожи небольшого очага в виде серого или серо-желтого пятна или блестящего образования, напоминающего бляшку. Эти образования не сопровождаются какими-либо субъективными ощущениями и не причиняют никаких неудобств. При медленном развитии опухоли подобная клиническая картина может сохраняться достаточно долго. При дальнейшем прогрессировании появляются различные местные симптомы в виде зуда, покалывания, ощущения инородного тела или какого-то уплотнения.

В ряде случаев в центре новообразования может формироваться небольшая мокнущая или кровоточащая язва, которая порой покрывается корочкой. Иногда эта язва рубцуется, но при этом наблюдается периферический рост образования. При дальнейшем прогрессировании опухоли, она может разрушать прилежащие структуры.

Как уже было сказано, БКК чаще всего развивается на участках кожи, подвергающихся инсоляции. В 80 % случаев заболевание локализуется на голове и шее, в 15 % – на туловище. Поражения обычно растут медленно и, как правило, не метастазируют, но если их не лечить, то может произойти местное разрушение структур кожи. Существует несколько гистологических субтипов БКК. Классический узелковый субтип выглядит как розовые жемчужные папулы, окруженные телеангиэктазиями и лентовидным краем, в некоторых случаях наблюдается центральное изъязвление (язва грызуна).

Иначе выглядит поверхностная форма опухоли. Она медленно увеличивается и по внешнему виду может напоминать псориаз, болезнь Боуэна и дискоидную экзему. Наиболее агрессивной является инфильтративная БКК, которая представляет собой позднюю стадию заболевания и проявляется как неспецифические плохо очерченные бляшки. Как правило, БКК проявляется смешанной гистологической картиной нескольких морфологически детерминированных форм.

Другой распространенной злокачественной опухолью является ПКР (плоскоклеточный рак), на долю которого приходится до 20 % всех злокачественных новообразований кожи и подкожной клетчатки, наиболее распространенных у европейцев. Как и в случае с БКК, предрасполагающим фактором развития ПКР является интенсивное ультрафиолетовое облучение незащищенных участков кожи, а в качестве дополнительного онкогенного фактора в этом случае могут выступать ВПЧ высокого онкогенного риска. Справедливости ради следует подчеркнуть, что, вопреки этому распространенному мнению о связи вируса и рака, подтвердить надежными статистическими данными этого не удалось, показана лишь статистически недостоверная тенденция подобной связи с ВПЧ-5.Наиболее прочная связь между предраковыми состояниями и ПКР прослежена в отношении актинического кератоза и болезни Боуэна. По данным авторов, актинический кератоз предшествует ПКР у 78,85 % больных, а болезнь Боуэна – у 24,15 %. Разумеется, определенное значение имеют возраст пациентов (старше 50 лет), наличие в анамнезе каких-либо видов рака кожи, трансплантация тканей и органов с последующей иммуносупрессивной терапией и наличие ВИЧ-инфекции.

ПКР является наиболее агрессивным раком кожи, при котором выделяют опухолевый и язвенный типы, единичные или множественные. При опухолевом росте ПКР наблюдается узел или бляшка красного или розового цвета, покрытая корочками или бородавчатыми разрастаниями. Язвенный тип ПКР может быть экзофитным и эндофитным. Экзофитный рак растет по периферии, характеризуется поверхностной язвой неправильной формы, покрытой обычно коричневой коркой. Эндофитный тип характеризуется распространением вглубь и отличается язвой с подрытыми краями, дно которой покрыто желтовато-белым налетом. ПКР часто метастазирует в регионарные лимфатические узлы. В зависимости от типа опухолевых клеток, ПКР может быть ороговевающим и неороговевающим. По степени дифференциации различают высокодифференцированный рак, низкодифференцированный рак и опухоль с промежуточным типом дифференциации, при этом чаще всего встречается высокодифференцированный тип рака.

Базальноклеточная карцинома. Как уже было отмечено выше, БКК – одна их наиболее частых опухолей кожи у человека. Обычно она представляет собой медленно растущую неметастазирующую опухоль, локализующуюся в месте возникновения, и только в некоторых случаях проявляющую эндофитный рост в прилегающие ткани. БКК отнюдь не безобидное заболевание. Неправильное лечение или отсутствие такового может приводить к обширным разрушениям ткани, что особенно опасно при локализации опухоли на лице. Клиническое течение БКК непредсказуемо. Она может оставаться без каких-либо изменений длительное время, а затем быстро прогрессировать, прорастая в окружающие ткани или, наоборот, регрессировать до полного исчезновения. Высказываются различные предположения относительно такой непредсказуемости, но четкого понимания механизмов, лежащих в основе этих феноменов, до сих пор нет.

Препарат имихимод следует наносить непосредственно на кожу без наложения окклюзионной повязки с частотой 5 раз/нед. Продолжительность курса должна составлять 6 нед. В этом случае лечение будет легко переносимым с минимальными побочными реакциями и последующей ремиссией не менее 12 мес.

Плоскоклеточный рак – другое распространенное заболевание кожи, удельный вес которого составляет около 20 % всех НМРК. По данным Центра по контролю за болезнями, в США ежегодно регистрируют более 100 тыс. новых случаев ПКР. Одной из ведущих предпосылок ее развития является интенсивное ультрафиолетовое облучение. Предраковым состоянием для ПКР является актинический кератоз, который также чаще всего развивается на открытых участках тела, подвергающихся воздействию ультрафиолетового солнечного облучения. Кроме того, риск развития ПКР у реципиентов, получающих иммуносупрессивную терапию для предотвращения отторжения трансплантированных органов, возрастает в 61–259 раз. Как правило, ПКР у этих больных характеризуется высокой агрессивностью, и примерно 10 % опухолей довольно активно метастазируют, приводя пациентов к летальному исходу.

Самый частый вариант ПКР – поверхностная форма, начинающаяся c одного или нескольких сливающихся безболезненных узелков размером 2–3 мм. По мере развития опухоль увеличивается в размерах, превращаясь в подобие безболезненной бляшки с гладкой или шероховатой поверхностью. Края с неровным фестончатым контуром выступают над поверхностью. В дальнейшем центр бляшки эрозирует и покрывается коркой.

По механизму развития ПКР имеет много общего с БКК, но имеются и определенные различия. Так, например, ПКР обладает целым набором механизмов, позволяющим ей «ускользать» из-под иммунного надзора. Показано, в частности, что кровеносные сосуды в пределах ПКР не имеют Е-селектина, что объясняет угнетение миграции в опухоль эффекторных Т-клеток с одновременным хомингом регуляторных Т-клеток (Трег), которые могут подавлять иммунные ответы.

Среди методов лечения ПКР «золотым стандартом», как и при БКК, считается хирургическое удаление и его альтернатива – лучевая терапия. Химиотерапия рекомендуется в тех случаях, когда хирургическая и радиотерапия противопоказаны. В практике российской медицины применение имихимода при ПКР не регламентировано.

Актинический кератоз (АК) считается предраковым состоянием, развивающимся у людей среднего и пожилого возраста преимущественно со 2–3-м типом кожи по Фицпатрику. Заболе-вание чаще всего развивается на открытых участках кожи, подвергающихся интенсивному солнечному облучению. Нередко АК рассматривают как ПКР. Распространенность АК у населения разных регионов составляет от 8 % всех женщин 30 –39 лет в Австралии до 40 – 60 % взрослых жителей Квинсленда (Австралия).

Общепризнано, что хроническое воздействие ультрафиолетовых лучей является ведущим этиологическим фактором развития АК. Некоторые авторы считают, что в этиологии заболевания некоторое значение имеет ВПЧ, тем не менее, ДНК ВПЧ при АК выявляется только у каждого третьего больного.

Терапия АК разработана весьма подробно и включает широкий спектр методов от хирургического иссечения до химиотерапии цитостатиками и иммуномодуляторами.

В настоящее время имихимод выпускается в виде крема для наружного применения в трех концентрациях – 5 %, 3,75 % и 2,5 %. Имихимод 5 % крем (Вартоцид®) наносится непосредственно на очаг АК 3 раза/нед, минимальная продолжительность лечения – 4 нед. Все кератозы были полностью излечены кремом Вартоцид® в течение 8 нед, в другом исследовании для шести и более сложных случаев потребовалось 17 недель. Полное клиническое излечение при применении 5 % крема имихимода составляло 45–55 %, в группе плацебо этот показатель составлял 2–3 %. В некоторых австралийских когортах показатель регрессии АК мог достигать 70 %. Эффектом плацебо можно, вероятно, объяснить наблюдающиеся случаи спонтанной регрессии АК.

Заключение

Подводя итоги, стоит отметить, что дерматология накопила достаточный массив данных, свидетельствующих о высокой эффективности имихимода при лечении злокачественных новообразований кожи, встречающихся у населения достаточно часто. И хотя не все из них несут смертельную опасность, недооценивать их не стоит уже хотя бы потому, что запущенная опухоль может послужить причиной глубокой, порой уродующей, деструкции тканей, в которые она прорастает. Для лечения этих опухолей разработано много методов, среди которых ведущую роль отдают физическим способам удаления. Однако следует отметить, что эти методы не всегда могут быть показаны конкретному больному. Нередки случаи, когда больной в силу тех или иных причин отказывается от хирургического удаления. В этом случае альтернативой может стать местное лечение препаратами имихимода. Они особенно показаны при одиночных неметастазирующих очагах размером до 2,5 см.