Отчет о клиническом исследовании

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

«Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

УТВЕРЖДАЮ

Заместитель директора ФГБУ «ГНЦДК»

Минздрава России,

главный исследователь

д.м.н., профессор

________________А.А. Кубанов

«__»__________20 г.

Протокол № III-50/B-2012 (Версия от 09.04.2012)

III фаза

Отчет о клиническом исследовании

«ПРОСТОЕ СЛЕПОЕ СРАВНИТЕЛЬНОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА ВАРТОЦИД^®(ИМИХИМОД) КРЕМ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 5% (ЗАО «МБНПК «ЦИТОМЕД»») У ПАЦИЕНТОВ С АНОГЕНИТАЛЬНЫМИ (ВЕНЕРИЧЕСКИМИ) БОРОДАВКАМИ»

г. Москва

2014 г.

Введение

Несмотря на снижение показателей общей заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), на территории Российской Федерации, заболеваемость аногенитальными бородавками остается на высоком уровне. По данным официальной государственной статистики, уровень общей заболеваемости ИППП за период с 2003 по 2012 годы снизился на 54,6% (с 590,7 случаев на 100 000 населения до 267,9 случаев на 100000 населения соответственно), а уровень заболеваемости аногенитальными бородавками – на 17,7% (с 31,6 случаев на 100000 населения до 26,0 случаев на 100 000 населения) (Кубанова А.А. и соавт., 2012).

Клинические проявления папилломавирусной инфекции (ПВИ) гениталий очень вариабельны. В настоящее время условно выделяют экзофитные и эндофитные формы кондилом, которые могут сочетаться между собой и, как правило, бывают обусловлены различными генотипами вирусов папилломы человека (ВПЧ) (С.И. Роговская, В.Н. Прилепская,
2012 г.).

В последние годы активно изучаются особенности иммунного ответа организма человека при инфицировании вирусами папилломы человека. Известно, что вирусами папилломы не инфицируются антиген-презентирующие клетки, избегая тем самым прямого пути активации иммунитета. Ранние вирусные белки ВПЧ локализуются в основном в ядре инфицированных клеток, и у больных с индуцированной ВПЧ дисплазией регистрируется очень слабый иммунный ответ на эти белки. В то же время ранние белки ВПЧ синтезируются активно и индуцируют процессы малигнизации инфицированных клеток. Поздние гены ВПЧ содержат кодоны, которые очень редко используются клетками человека. За счет этого синтез капсидных белков ВПЧ протекает медленно и в малых количествах, тормозя развитие противовирусного иммунитета. Таким образом, в процессе эволюции сложился механизм, при котором вирусная инфекция на молекулярном уровне защищается от системного воздействия иммунитета хозяина (Schwarts S., 2000).

У больных ПВИ отмечается снижение показателей Т-клеточного звена иммунитета, иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8), количества клеток Лангерганса и иммунного ответа цервикальных лимфоцитов. Снижена функциональная активность натуральных киллеров (NK), уровень основных сывороточных иммуноглобулинов. Дисбаланс иммунной системы обосновывает использование в комплексной терапии ПВИ иммунокорригирующих препаратов. Предполагается, что чувствительность ВПЧ к отдельным химиопрепаратам обусловлена, прежде всего, генетически запрограммированными особенностями иммунного ответа при этой патологии.

В настоящее время основным направлением в лечении папилломавирусной инфекции является деструкция клинических проявлений заболевания. Однако существующие на сегодняшний день методы лечения больных аногенитальными бородавками не всегда достаточно эффективны вследствие проблемы частых рецидивов, возникающих не только в связи с реинфицированием, но и с реактивацией процессов репликации вируса, выщеплением его генома из хромосомы человека и переходом в активное состояние. Одним из наиболее значимых факторов риска рецидивирования папилломавирусной инфекции является снижение иммунной защиты организма. Это обстоятельство диктует необходимость поиска средств терапии.

Выявленные достоверные изменения интерфероногенеза и локального иммунитета при папилломавирусной инфекции послужили основанием для разработки методов терапии данной нозологии препаратами, обладающими способностью к деструкции патологических очагов и возможностью коррекции локального иммунитета.

Одним из наиболее перспективных, с клинической точки зрения, средством терапии аногенитальных бородавок является производное имидазола – имихимод, которое было синтезировано в качестве возможного соединения, структурно схожего с нуклеозидами, активными в отношении вируса простого герпеса. В дальнейших исследованиях было показано, что данное соединение является модификатором иммунного ответа in vitro и in vivo, проявляющее противовирусную и противоопухолевую активность посредством индукции синтеза провоспалительных цитокинов острой фазы.

Дженерический препарат «Вартоцид^®» (имихимод) является иммуномодулирующим средством для местного применения, агонистом Толл-подобного рецептора 7 (TLR7), проявляющим противовирусное и противоопухолевое действие посредством активации процессов иммунного воспаления вследствие индукции синтеза комплекса цитокинов провоспалительной направленности. Препарат активирует клетки, экспрессирующие TLR7, в том числе дендритные клетки, кератиноциты, клетки Лангерганса, макрофаги, естественные киллеры и другие структурные элементы, обеспечивающие реакции врожденного и адаптивного иммунного ответа. В зависимости от типа клеток эта активация приводит к секреции различных цитокинов, включая интерферон-альфа, фактор некроза опухолей-альфа, и в меньшей степени: интерлейкина-1-альфа, интерлейкина-12 и других. Кроме того, имихимод стимулирует хелперы 1 типа, которые и определяют формирование иммунных реакций, необходимых для уничтожения вирус-инфицированных и опухолевых клеток. Также имихимод оказывает прямое проапоптотическое действие на инфицированные вирусом и опухолевые клетки. При местном применении препарата наблюдается угнетение процессов ангиогенеза за счет усиления продукции
интерлейкина-18 и интерферона-гамма.

Имихимод, крем для наружного применения 5% (Вартоцид^®) представляет собой фармацевтическую композицию, в состав которой, кроме фармацевтической субстанции (5г/100 г крема), включены:
феноксиэтанол - 0,2 г, метилпарагидроксибензоат - 0,2 г, пропилпарагидроксибензоат - 0,1 г, олеиновая кислота- 35,0 г, диэтиленгликоля моноэтиловый эфир - 3,5 г, карбомер (карбомер интерполимер) -1,5 г, карбомер (карбомер кополимер) - 2,5 г, полисорбат-20 - 0,25 г, троламин – 0,2 г, вода очищенная – до 100 г.

Проведенные доклинические исследования показали, что субстанция имихимод, произведенная ЗАО «МБНПК «Цитомед», и лекарственный препарат «Имихимод крем для наружного применения 5%» (Вартоцид^®) по своим химическим свойствам и показателям специфической активности соответствуют оригинальному препарату «Имихимод крем 5%» (Aldara^®), производимому компанией 3M Pharmaceutical (США).

Цель исследования: оценка эффективности и безопасности терапии препаратом «Вартоцид^®» (имихимод), крем для наружного применения 5%, у пациентов с аногенитальными бородавками.

Первичная цель:

- оценить эффективность терапии препаратом «Вартоцид^®» (имихимод), крем для наружного применения 5%, у пациентов с аногенитальными бородавками в сравнении с эффективностью плацебо путем регистрации клинико-лабораторных данных.

Вторичные цели:

- оценить частоту возникновения рецидивов аногенитальных бородавок у пациентов, получивших терапию препаратом «Вартоцид^®» (имихимод), крем для наружного применения 5% в сравнении с плацебо;

- оценить безопасность терапии препаратом «Вартоцид^®» (имихимод), крем для наружного применения 5%, у пациентов с аногенитальными бородавками путем регистрации нежелательных явлений и анализа данных лабораторных исследований.

Материал и методы исследования: под наблюдением находились
50 женщин в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст – 20,8 года) с установленным клиническим диагнозом «Аногенитальные (венерические) бородавки» с локализацией патологического процесса в области наружных половых органов и перианальной области. Гендерная однородность при наборе пациентов в группы сравнения обусловлена значительно более частой встречаемостью данной патологии у женщин.

Для исключения сопутствующих инфекций, передающихся половым путем (ИППП), пациентки были обследованы на сифилис, ВИЧ, гонококковую инфекцию, урогенитальную хламидийную инфекцию, трихомониаз, M. genitalium, генитальную герпетическую инфекцию. Всем пациенткам проводилось цитологическое исследование соскоба слизистой оболочки матки и цервикального канала по Папаниколау (1-й класс – нормальная цитологическая картина; 2-й класс – изменение морфологии клеток, обусловленное воспалительным процессом во влагалище и/или шейке матки; 3-й класс – единичные клетки с аномалией ядер и цитоплазмы; 4-й класс – отдельные клетки с явными признаками озлокачествления; 5-й класс – большое количество типично раковых клеток) и идентификация ВПЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Перед проведением исследования и после лечения препаратом «Вартоцид^®» (имихимод), крем для наружного применения 5%, с целью выявления сопутствующей соматической патологии и токсического влияния препарата на показатели крови и мочи пациентам было проведено общеклиническое исследование капиллярной крови, включающее определение уровня гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, СОЭ; общеклиническое исследование мочи с определением белка, глюкозы, лейкоцитов, относительной плотности мочи, рН мочи и биохимическое исследование крови колометрическим методом на спектрометре
«Конелаб - 20» для определения АЛТ, АСТ, общего билирубина, креатинина, глюкозы.

Эффективность и безопасность оценивались на основании клинических данных и показателей лабораторных исследований.

Критерии включения в исследование.

В исследование были включены пациенты, соответствующие следующим критериям:

- пациенты в возрасте от 18 до 70 лет;

- пациенты с аногенитальными (венерическими) бородавками (при наличии мелких сливающихся папилломатозных высыпаний – с площадью не менее 1 см², при наличии бородавок в виде папул и/или изолированных папиллом – не менее 2 элементов);

- отрицательный тест на беременность у женщин детородного возраста и согласие придерживаться барьерных методов контрацепции (не медикаментозное предохранение от возможной беременности пациентки или половой партнерши пациента) в ходе исследования и в течение 1 месяца после завершения исследования;

- пациенты, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании;

- пациенты, готовые строго соблюдать рекомендации врача относительно назначенной терапии.

Критерии исключения из исследования:

- непереносимость компонентов, входящих в состав препарата «Вартоцид^®» (имихимод) крем для наружного применения 5%;

- терапия препаратами, содержащими имихимод в течение 3 месяцев до начала исследования;

- 3, 4, 5 классы цитологических мазков по Папаниколау;

- локализация аногенитальных (венерических) бородавок на слизистой оболочке прямой кишки, внутриуретрально, на слизистой оболочке влагалища и шейке матки;

- выраженные нарушения функции печени и/или почек, и/или других жизненно важных органов, сопровождающиеся декомпенсацией их функций, заболевания центральной нервной системы;

- сопутствующие ИППП – сифилис, ВИЧ, гонококковая инфекция, урогенитальный трихомониаз, урогенитальная хламидийная инфекция, урогенитальные заболевания, вызванные M. genitalium, генитальный герпес с манифистацией инфекционного процесса;

- беременность, лактация (период грудного вскармливания);

- участие в каком-либо другом исследовании в течение 30 дней до
визита 1;

- подозрение на злокачественные новообразования в области наружных половых органов;

- любые серьезные или неконтролируемые физические или психические заболевания, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть пациента более высокому риску, связанному с его участием в исследовании, повлиять на результаты исследования или препятствовать пациенту в выполнении всех требований исследования;

- клинически значимые отклонения результатов лабораторных исследований или данных физикального исследования, кроме состояний, связанных с исследуемым заболеванием;

- прием каких-либо препаратов для сопутствующей терапии, неразрешенных протоколом данного исследования, или у которых не завершился требуемый период после приема неразрешенного протоколом препарата для сопутствующей терапии;

- указание в анамнезе на лекарственную зависимость или постоянное употребление алкоголя, что может неблагоприятно повлиять на комплаентность пациента в отношении выполнения процедур исследования;

- принадлежность к сотрудникам исследовательского центра, компании спонсора, а также членам их семей (согласно правилам GCP);

- отсутствие готовности к сотрудничеству со стороны пациента.

Дизайн исследования

Данное клиническое исследование являлось простым слепым сравнительным рандомизированным. В нем приняли участие 50 пациентов с аногенитальными (венерическими) бородавками (2 группы по 25 человек). После определения соответствия всем критериям участия в исследовании на Визите 2 (День 7+2) пациенты были рандомизированы в группы исследования в соответствии со списком рандомизации, полученным от спонсора.

Пациенты 1 группы (25 пациентов) получали плацебо-крем для наружного применения Пациенты 2 группы (25 пациентов) получали терапию препаратом «Вартоцид^®» (имихимод) крем для наружного применения 5%, произведенным ЗАО «МБНПК «Цитомед». Максимальная продолжительность лечения составила 16 недель (при более раннем исчезновении аногенитальных (венерических) бородавок пациенты раньше завершали исследование), далее пациенты наблюдались еще в течение 4 недель.

Препарат наносился на предварительно вымытые (с применением мыла с нейтральным значением рН) и высушенные пораженные участки кожи и аккуратно втирался c использованием в качестве аппликатора носик тюбика. Препарат наносился на 6-10 часов (преимущественно на ночь), после чего области нанесения препарата мылись проточной водой (с применением мыла с нейтральным значением рН).

Разовая (суточная доза) препарата составляла 10 мг крема на 1 см² поверхности кожи (полоса крема диаметром 2 мм и длиной 0,5 см). Препарат использовался через день до полного исчезновения аногенитальных бородавок, но не более 16 недель.

Оценка эффективности лечения проводилась на визитах 3 (день 21±2), 4 (день 35±2), 5 (день 63 ±7), 6 (день 91 ±7), 7 (день 119 ±7) и 8 (день 147 ±7) методом оценки параметров эффективности:

- наличие/отсутствие субъективных симптомов заболевания (жалоб пациента);

- наличие/отсутствие объективных симптомов заболевания;

- частота рецидивирования аногенитальных (венерических) бородавок;

- доля пациентов, преждевременно прекративших участие в исследовании по причине неэффективности;

- оценка эффективности терапии врачом (клинический исход);

- оценка эффективности терапии пациентом;

и оценки переменных эффективности:

- процент пациентов, у которых на фоне терапии произошло полное разрешение высыпаний (аногенитальных бородавок);

- процент пациентов, у которых на фоне терапии произошло уменьшение количества или площади высыпаний (аногенитальных бородавок);

- наличие и выраженность субъективных клинических признаков заболевания.

Интенсивность каждого признака оценивалась по 4-уровневой шкале:

0 – отсутствие, 1 – слабая, 2 – умеренная, 3 – сильная.

При оценке общей эффективности терапии пациентом интенсивность оценивалась по 4-уровневой шкале: 1 - выраженное улучшение, 2 -незначительное улучшение, 3 - состояние без перемен, 4 – ухудшение.

При оценке общей эффективности терапии врачом интенсивность оценивалась по 5-уровневой шкале: 1 - клиническое выздоровление, 2 -значительное улучшение, 3 - улучшение, 4 - без изменений, 5 – ухудшение.

Статистический план

Аналитическая статистика выполнена с использованием дисперсионного анализа ANOVA, t-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением или критерия суммы рангов/знаков Уилкоксона, Манна–Уитни для количественных данных с распределением отличным от нормального. Качественные и порядковые переменные сравнивались с помощью теста χ2 (кси-квадрат) или критерия суммы рангов/знаков Уилкоксона, Манна–Уитни. Доверительный интервал для частот и долей был рассчитан методом Уилсона с учётом объёма выборки и поправки на непрерывность.

Разность значений переменных между визитами рассчитывалась путём вычитания значения предыдущего визита от значения последующего визита по каждому пациенту. Положительная разность свидетельствовала об увеличении значения переменной в динамике визитов, отрицательная разность – о снижении значений переменной в динамике визитов.

Обозначения: М – среднее, SEM – стандартная ошибка среднего.

Результаты исследования

В соответствии с вышеописанными критериями в исследование было включено 50 пациентов, в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст – 20,8 года). Распределение больных по возрасту представлено на рисунке 1.

Рисунок 1. Возрастная градация пациентов.

В соответствии с дизайном исследования у всех пациентов получено согласие на участие в исследовании, проведен сбор анамнеза, оценка общего состояния органов и систем, выполнены общие клинические и биохимические лабораторные тесты. При физикальном обследовании у всех пациентов, включенных в исследование, были выявлены аногенитальные (венерические) бородавки. ВПЧ методом ПЦР также был выявлен у всех пациентов, включенных в исследование. По результатам лабораторных исследований сопутствующие ИППП отсутствовали у всех пациентов (таблица 1).

Таблица 1 Результаты обследования пациентов для идентификации сопутствующих ИППП

ИППП	Число пациентов	M	SEM.
сифилитическая инфекция	50	0,000000	0,000000
ВИЧ-инфекция	50	0,000000	0,000000
гонококковая инфекция	50	0,000000	0,000000
урогенитальная хламидийная инфекция	50	0,000000	0,000000
урогенитальный трихомониаз	50	0,000000	0,000000
M. genitalium	50	0,000000	0,000000
генитальный герпес (рецидив)	50	0,000000	0,000000

После определения соответствия всем критериям участия в исследовании на Визите 2 (День 7+2) пациенты были рандомизированы в группы исследования в соответствии со списком рандомизации.

В ходе исследования оценивалась динамика субъективных и объективных проявлений заболевания у больных исследуемых групп. В
1 группе на Визитах 1 и 3 средний показатель субъективной выраженности патологических высыпаний составил 0,88 балла, на Визитах 4, 5, 6, 7
и 8 - 0,84 балла. Во 2 группе на Визите 1 данный показатель составил 0,72 балла, на Визите 3 - 0,6 балла, на Визите 4 – 0,52 балла, на Визитах 5, 6, 7 и 8 – 0,6 балла. На уменьшение патологических высыпаний в ходе проведенного лечения указали 3 (12%) пациента 2 группы. Таким образом, снижение интенсивности выраженности количества патологических высыпаний на половых органах по оценке пациентами 1 группы составило 4,5%, по оценке пациентами 2 группы - 16,7%.

Результаты динамики интенсивности среднего показателя данного критерия в ходе периода наблюдения представлены на рисунке 2.

Рисунок 2. Динамика уровня выраженности патологических высыпаний, оцениваемая пациентом.

До начала терапии среди пациентов 1 группы жалобы на зуд и жжение в области высыпаний предъявляли 5 (20%) человек. В процессе лечения зуд и жжение появились у 3 (12%) пациентов исследуемой группы: у 1 пациента – на Визите 3, у 1 пациента – на Визите 5 и у 1 пациента – на Визите 6. На Визитах 7 и 8 данные пациенты жалобы на зуд и жжение не предъявляли.

Среди пациентов 2 группы до проведения медикаментозного лечения на зуд и жжение в области половых органов указывали также 5 (20%) пациентов. В ходе лечения данные симптомы разрешились полностью у 4 (80%) пациентов и у 1 (20%) пациента сохранились без изменений. Также в процессе лечения при случайном попадании препарата на слизистую оболочку половых органов зуд и жжение появились у 5 (20%) пациентов: у 4 пациентов в процессе наблюдения данные симптомы исчезли, у 1 пациента уменьшились с интенсивного (3 балла) до умеренного (2 балла по оценочной шкале).

При оценке средних субъективных показателей выраженности зуда и жжения на половых органах установлено, что у пациентов 1 группы на Визитах 1 и 3 выраженность зуда и жжения оценивалась в 0,28 баллов, на Визите 4 – 0,08 балла, на Визитах 5 и 6 – 0,12 балла, на Визитах 7 и 8 – 0,08 баллов. У пациентов 2 группы на Визите 1 данный показатель составил 0,36 балла, на Визите 3 – 0,44 балла, на Визите 4 – 0,28 балла, на Визитах 5, 6
и 7 - 0,2 балла, на Визите 8 – 0,16 балла. Следовательно, при проведении лечения у пациентов 2 группы интенсивность зуда и жжения уменьшилась на 55,5%, у пациентов 1 группы – на 71,4%. Динамика данных показателей представлена на рисунке 3.

Рисунок 3.Динамика изменения интенсивности зуда и жжения в области наружных половых органов.

Такая динамика данного показателя вполне логична и объясняется биологическим действием препарата, заключающимся в местной стимуляции провоспалительной активности и выделения большого количества биологически активных веществ в месте его аппликации. Доклинические и клинические исследования местных раздражающих свойств показали, что Имихимод крем 5% обладает подобным действием, что было подтверждено опытом клинического применения препарата ALDARA, свидетельствующим о том, что у части пациентов развивались признаки раздражения, сопровождающиеся появлением зуда, жжения и болезненности в месте нанесения крема.

О болезненности в области аногенитальных бородавок с интенсивностью в 2 балла свидетельствовали 2 пациента 1 группы. У одного из них симптом регистрировался на всех визитах без тенденции к динамике, у 1 пациента данный симптом появился на Визите 8.

Болезненность в области аногенитальных (венерических) бородавок до начала лечения отмечалась у 3 (12%) пациентов 2 группы. На Визите 3 на болезненность также указывали 3 пациента, с интенсивностью боли в 2 балла – 1 пациент, с интенсивностью боли в 1 балл – 2 пациента. К Визиту 8 болезненность не регистрировалась у 2 больных, а у 1 пациента ее интенсивность уменьшилась с 3 до 2 баллов по оценочной шкале.

Средние показатели выраженности болевого синдрома у пациентов
1 группы на Визитах с 1 по 7 составили 0,08 балла, на Визите 8 – 0,16 баллов, у пациентов 2 группы на этапе Визит 1 данные показатели составили 0,2 балла, на Визите 3 – 0,16 балла, на Визитах с 4 по 8 – 0,04 балла.

Динамика показателя субъективной оценки болевого синдрома представлена на рисунке 4.

Рисунок 4. Динамика субъективной оценки болевого синдрома.

Выявлена статистически значимая разница в динамике групп сравнения («препарат» и «плацебо») по уровню снижения интенсивности болевого синдрома (р=0,0387)

При оценке показателей общей эффективности терапии среди пациентов 1 группы положительную динамику патологического процесса отметили 3 (12%) пациента, остальные пациенты не отметили динамики клинических проявлений. Среди пациентов 2 группы 4 (16%) больных указали на выраженное улучшение, 5 (20%) больных - на незначительное улучшение, 14 (56%) больных - на отсутствие динамики клинических проявлений в процессе терапии, 2 (8%) больных – на ухудшение состояния.

При оценке средних показателей общей эффективности терапии пациентами установлено, что больные 1 группы на этапе Визит 3 оценили эффективность лечения в 3 балла, на остальных визитах данный показатель сохранялся на уровне 2,84 балла. У пациентов 2 группы на Визите 3 данный показатель составил 2,84 балла, на Визите 4 – 2,64 балла, на Визите 5 – 2,74 балла, на Визите 6 – 2,64 балла, на Визитах 7 и 8 - 2,4 балла. Динамика данного параметра представлена на рисунке 5.

Рисунок 5. Динамика показателя оценки эффективности терапии пациентом.

При статистической обработке полученных данных зафиксировано математически значимое изменение уровня оценки эффективности проводимого лечения пациентами групп сравнения («препарат» и плацебо») (р=0,0065) (Приложение1).

При оценке эффективности проведенной терапии врачом-исследователем установлено, что на Визите 3 у 2 (8%) пациентов 1 группы отмечено улучшение, у 1 (4%) пациента ухудшение (появление новых высыпаний). В остальных наблюдениях динамики выявлено не было.

Среди пациентов 2 группы полное разрешение патологических высыпаний зарегистрировано у 4 (16%) больных, среди них у 2 больных на Визите 6 и у 2 больных – на Визите 7; значительное улучшение наблюдалось у 2 (8%) больных (Визит 5), улучшение - у 5 (20%) больных (Визит 8). Ухудшение клинических показателей зарегистрировано у 2 (8%) пациентов на Визите 5, у 14 (56%) больных не отмечено динамики клинических проявлений.

При анализе средних значений оценки эффективности терапии врачом установлено, что данный показатель в 1 группе на Визите 3 составил 4 балла, на Визитах с 4 по 8 – 3,92 балла. Во 2 группе на Визите 3 показатель оценки эффективности терапии врачом составил 3,68, на Визите 4 – 3,28, на Визите 5 – 3,24 балла, на Визите 6 – 3,12 балла, на Визитах 7 и 8 – 3 балла. Динамика данного показателя представлена на рисунке 6.

Рисунок 6. Динамика показателя оценки эффективности терапии врачом-исследователем

В ходе математического анализа полученных данных установлено статистически значимое изменение уровня оценки эффективности терапии врачом в группах сравнения («препарат» и «плацебо») (р=0,0001). При этом разница в динамике групп сравнения также статистически значима (р=0,0058).

В ходе анализа динамики площади аногенитальных бородавок в процессе лечения установлено, что у 3 (12%) больных 1 группы наблюдалось уменьшение площади поражения, у 1 (4%) больного - увеличение площади поражения.

Во 2 группе на Визите 3 уменьшение площади высыпаний отмечено у 6 (24%) пациентов, на Визите 4 - у 5 (20%) пациентов. Также у 2 (8%) больных на Визите 4 было зарегистрировано полное разрешение аногенитальных бородавок, а у 1 (4%) больного - увеличение площади поражения. На Визите 5 полное разрешение высыпаний было установлено у 2 (8%) пациентов.

Таким образом, положительный результат от проводимой терапии отмечен у 13 (52%) больных 2 группы, среди них у 4 (16%) пациентов отмечено полное разрешение высыпаний (у 2 пациентов на Визите 4 и у 2 - на Визите 5), у 9 человек (36%) – уменьшение площади аногенитальных (венерических) бородавок.

При оценке средних значений площади высыпаний у пациентов
1 группы данный показатель составил на Визитах 1, 3 и 4- 2,3 см², на Визитах 5, 6 и 7 – 2,24 см², на Визите 8 – 2,25 см². У пациентов 2 группы среднее значение площади высыпаний на Визите 1 составило 2,28 см², на Визите 3 – 2,04 см², на Визите 4 - 1,82 см², на Визите 5 – 1,66 см², на Визите 6 – 1,64 см², на Визите 7 – 1,62 см², на Визите 8 – 1,6 см². Динамика данных показателей представлена на рисунке 7.

Рисунок 7. Динамика показателя площади высыпаний на половых органах.

После завершения лечения всем пациентам было проведено исследование методом ПЦР с целью идентификации ДНК ВПЧ. Во 2 группе положительный результат исследования был зарегистрирован у 22 (88%) пациентов, у 3 (12%) пациентов ДНК ВПЧ не была обнаружена. У пациентов 1 группы элиминация вируса не была установлена, результаты ПЦР являлись положительными у всех пациентов.

При оценке показателей общеклинических анализов крови, мочи и биохимических показателей крови изменений после проведенного лечения выявлено не было, как в группе пациентов, использовавших в качестве лечения крем-плацебо, так и в группе, применявшей «Вартоцид^®» (имихимод) крем для наружного применения 5%. Результаты обследования представлены в таблицах 2-4.

Таблица 2. Показатели общего анализа крови.

Показатель	Группы
	1 (плацебо)		2 (препарат)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Гемоглобин мг/л	13,068 + 0,11	13,424 + 0,11	13,076 + 0,11	13,36 + 0,11
Эритроциты 10¹²/л	4,296 + 0,091	4,576 + 0,063	4,284 + 0,091	4,532 + 0,063
Лейкоциты 10⁹/л	6,08 + 0,15	6,75 + 0,19	6,39 + 0,15	6,17 + 0,19
Тромбоциты 10⁹/л	267,4 + 9,8	309,4 + 8,5	260,8 + 9,8	297,8 + 8,5
СОЭ мм/ч	5,04 + 0,3	4,4 + 0,2	3,32 + 0,3	3,96 + 0,2

Таблица 3. Показатели общего анализа мочи

Показатель	Группы
	1 (плацебо)		2 (препарат)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
белок	0	0	0	0
белок	0	0	0	0
глюкоза	0	0	0	0
глюкоза	0	0	0	0
Лейкоциты	1,12 + 0,18	0,6 + 0,2	0,6 + 0,2	0,92 + 0,18

Показатель	Группы
	1 (плацебо)		2 (препарат)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Относит. плотность мочи	1,018 + 0,0006	1,020 + 0,0006	1,0176 + 0,0006	1,019 + 0,0006
реакция мочи	5,7 + 0,13	5,8 + 0,11	5,4 + 0,13	5,8 + 0,11

Таблица 4. Показатели биохимического анализа крови

Показатель	Группы
	1 (плацебо)		2 (препарат)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
АЛТ, ЕД/л	14,07 + 0,92	13,12 + 0,93	13,34 + 0,92	12,50 + 0,93
АСТ, ЕД/л	12,52 + 0,73	11,11 + 0,77	12,91 + 0,73	10,95 + 0,77
общий билирубин мкмоль/л	9,04 + 0,52	9,44 + 0,52	9,49 + 0,52	8,74 + 0,52
Креатинин мкмоль/л	70,56 + 2,04	69,68 + 2,54	71,32 + 2,04	68,20 + 2,54
Глюкоза ммоль/л	4,95 + 0,10	5,15 + 0,08	4,71 + 0,10	5,0 + 0,08

Обсуждение полученных результатов

С 1997 по 2010 годы в разных странах было выполнено много исследований эффективности и безопасности препарата Имихимод крем 5% при различных формах аногенитальных бородавок. По состоянию на 30 декабря 2010 г. В базе данных PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) было опубликовано 350 статей, в том числе 113 систематических обзоров,
2 метаанализа [Yan et al., 2006; Gotovtseva et al., 2008] и более
50 рандомизированных плацебоконтролируемых и открытых исследований. В Кокрановской библиотеке найдено два систематических обзора [Moore et al., 2001; Jaffary et al., 2007] и один метанализ [Gotovtseva et al., 2008].

Распределение публикаций по странам происхождения представлено на рис. 11. Наибольшее количество опубликованных статей, происходит из США, что соответствует реальному состоянию дел, поскольку крем ALDARA впервые был одобрен для клинического применения в США в 1997 году [FDA approval of imiquimod, 1997;]. В этой связи неудивительно, что первые работы в период с 1997 по 2000 гг. выходили в основном из клиник и лабораторий США, Германии и Франции, где было сосредоточено наибольшее количество исследователей, сотрудничавших с 3M Pharmaceutical (США) – разработчиком препарата Имихимод крем 5% [Full prescribing, 1997]. Подробное изложение содержания цитированного документа приведено H.W. Buck [1998].

Рисунок 8. Распределение публикаций по лечению наружных аногенитальных (половых, венерических) бородавок по странам мира, %.

Легенда: название стран. Прочие – страны, в которых вышло менее 4% статей (Канада, Греция, Бразилия. Австрия, Тайланд, Венгрия, Китай, Турция, Испания, Япония, Португалия, Израиль, Австралия, Новая Зеландия, и др)

Таким образом, по состоянию на 30 декабря 2010 года Имихимод крем 5% был подробно исследован более чем в 10 странах во множестве клиник и лабораторий, следовательно, для сравнительного анализа результатов данного исследования имеется весьма обширная информационная составляющая.

Наиболее важным из объективных показателей эффективности препарата является динамика площади кожных высыпаний (аногенитальных бородавок). В проведенном исследовании, при одинаковых исходных данных площади поражения кожного покрова в группах сравнения
(группа1 – 2,3 см²; группа 2- 2,28 см² ) после курса лечения сокращение площади поражения у получавших препарат «Вартоцид^®» (имихимод) крем для наружного применения 5%, по сравнению с группой плацебо составило 1,60 см²и 2,25 см²соответственно. Уменьшение площади поражения кожи в группе пациентов, получавших исследуемый препарат («Вартоцид^®» крем для наружного применения 5%) составило 1,4 раза, что является статистически достоверным (р=0,0000000007175 – Приложение 1) и клинически значимым. Полученные в результате проведенного клинического исследования данные практически полностью корреспондируют с данными литературы (контроль (плацебо) -71мм²; препарат («Имихимод» крем 5%)-58мм²⁾ результат – 1,22; р≤0,05), приведенными в Брошюре исследователя.

Объективная оценка (врачом) эффективности проводимого лечения, в ходе выполненного клинического исследования, по формированию исхода к концу периода терапии свидетельствует о наличии статистически достоверных отличий как внутри групп (р=0,0001), так и при межгрупповом сравнении (р=0,0058) (Приложение 1). Полученные данные по формированию исхода заболевания в группах сравнения достаточно близки к данным литературы, опубликованным по результатам клинических исследований 3M Pharmaceutical (США) – разработчика Имихимода крема 5% (ALDARA) Beutner et al., США; Edwards et al.,США ; Fife et al.,США; Канада Gollnick et al.,Германия, Франция; Trofatter et al.,США, Канада; Garland et al.,Австралия). Так, относительное количество пациентов с полным разрешением кожных высыпаний или значительным улучшением при использовании крема ALDARA составляло в цитируемых исследованиях, от 28-75%, а в группе сравнения (плацебо) – 3-11%. В проведенном исследовании, эти показатели составили 36% (16%-полное разрешение и 20% - улучшение) в группе пациентов, получивших препарат «Имихимод» крем 5% («Вартоцид^®») и 8% в контрольной группе (плацебо), соответственно.

Помимо оценки эффективности наиболее важным моментом оценки воздействия лекарственного препарата на человека является безопасность его применения в пределах терапевтических доз и рекомендованного курса применения. Кроме клинической эффективности в литературе, посвященной изучению препарата «Имихимод» крем 5%, авторы оценивали также и безопасность изучаемой лекарственной формы относительно плацебо по частоте и выраженности побочных реакций (табл. 5).

Таблица 5. Частота и выраженность побочных реакций

Вид побочной реакции	Выраженность побочных реакций у пациентов в исследуемых группах, балл*
	Имихимод крем 5%								Плацебо крем (n=95)
	5% (n=106)				1% (n=97)
	0	1	2	3	0	1	2	3	0	1	2	3
Эритема	33.0 67.9 75.5 84.0 84.9 91.5	27.4 20.8 17.9 13.2 10.4 6.6	34.0 10.4 5.7 1.9 4.7 1.9	5.7 0.9 0.9 0.9 0.0 0.0	74.2 94.8 95.9 96.9 96.9 95.9	21.6 4.1 4.1 3.1 1.0 4.1	4.1 1.0 0.0 0.0 1.0 0.0	0.0 0.0 0.0 0.0 1.0 0.0	75.8 91.6 97.9 98.9 97.9 96.8	21.1 6.3 2.1 1.1 2.1 2.1	3.2 2.1 0.0 0.0 0.0 1.1	0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
Эрозия
Раздражения и экскориации
Отек
Корка
Уплотнение

Примечание: * выраженность побочных реакций в таблице приведена в баллах: 0 – нет реакции, 1-легкая степень, 2-умеренная выраженность,
3 -выраженная реакция.

Как можно видеть из данных табл. 5, у большинства пациентов, участвовавших в исследовании, явных побочных реакций не наблюдалось, а в тех случаях, когда они все же развивались, то по большей части были легкими, реже умеренными; тяжелые реакции наблюдались только в исключительных случаях, и их частота не превышала 1%. В проведенном исследовании не было зафиксировано развития побочных реакций и других НЯ, за исключением некоторого усиления зуда в группе пациентов, получавших препарат «Вартоцид^®» («Имихимод» крем 5% ), что на основании анализа данных литературы можно считать вполне прогнозируемым и обусловленным особенностью механизма действия препарата.

По данным литературы на фоне лечения различных поражений кожи вирусной этиологии отмечается уменьшение количества пациентов с положительной ПЦР на ДНК возбудителей заболевания и в частности на вирус папилломы человека. По материалам различных исследователей количество лиц с негативной реакцией на ДНК ВПЧ после применения препарата «Имихимод» крем 5% снижалось на 7-15%. По результатам проведенного клинического исследования в группе лиц, получавших препарат «Вартоцид^®» («Имихимод») крем для наружного применения 5%. количество лиц с отрицательным результатом ПЦР на ДНК ВПЧ после курса лечения снизилось на 12%, в то время как у всех пациентов контрольной группы («плацебо») результат исследования на ВПЧ оставался положительным. Полученные результаты полностью корреспондируют с данными литературы по применению препарата «Имихимод» крем 5% (ALDARA).

В доступной литературе, посвященной изучению безопасности препарата «Имихимод» крем 5% (ALDARA), не отмечено его достоверного влияния на результаты лабораторных исследований. В ходе проведенного клинического исследования не выявлено изменений лабораторных показателей, выходящих за пределы интервала нормы референсных значений (Приложение 1).

Выводы.

При оценке эффективности терапии препаратом «Вартоцид^®» (имихимод), крем для наружного применения 5%, у пациентов с аногенитальными бородавками в сравнении с эффективностью плацебо установлено:

1. снижение количества патологических высыпаний на половых органах в процессе терапии (по оценке пациентами) у больных, получивших терапию препаратом «Вартоцид^®» (имихимод), крем для наружного применения 5%, наблюдалось чаще в 3,7 раза по сравнению с группой лиц, получавших плацебо;

2. снижение интенсивности зуда и жжения в области высыпаний (по оценке пациентами) у 55,5% больных, получивших терапию препаратом «Вартоцид^®» (имихимод), крем для наружного применения 5%, и у 71,4% больных, получавших плацебо, что обусловлено активацией процесса иммунного воспаления в коже на фоне приема препарата ;

3. положительная оценка эффективности терапии пациентами («улучшение» по шкале оценки) у больных, получивших терапию препаратом «Вартоцид^®» (имихимод), крем для наружного применения 5%, отмечалась в 3 раза чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (36% и 12% -соответственно);

4. положительная оценка эффективности терапии врачом–исследователем у 52% больных, получивших терапию препаратом «Вартоцид^®» (имихимод), крем для наружного применения 5%, и
у 4% больных, получавших плацебо, при этом полный регресс высыпаний был зарегистрирован только у больных, применявших «Вартоцид^®» (имихимод), крем для наружного применения 5% (16% больных);

5. снижение средних значений площади аногенитальных бородавок с 2,28 см²до 1,6 см²(в 1,4 раза) у больных, применявших «Вартоцид^®» (имихимод), крем для наружного применения 5%, при отсутствии динамики данного показателя у больных, получавших плацебо;

6. отсутствие идентификации ВПЧ после проведенной терапии у 12% больных, получивших терапию препаратом «Вартоцид^®» (имихимод), крем для наружного применения 5%; у больных, получавших плацебо, в 100% наблюдений идентифицировался ВПЧ;

7. отсутствие серьезных нежелательных явлений и клинически значимых изменений общеклинических анализов крови, мочи и биохимических показателей крови у больных, получивших терапию препаратом «Вартоцид^®» (имихимод), крем для наружного применения 5% и получавших плацебо.

Заключение

В результате проведенного клинического исследования («Простое слепое сравнительное рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Вартоцид^®(Имихимод) крем для наружного применения 5% (ЗАО «МБНПК «Цитомед») у пациентов с аногенитальными (венерическими) бородавками») было установлено, что клинический эффект от проводимой терапии достигнут у 52% больных аногенитальными бородавками, из них у 16% больных отмечено полное разрешение высыпаний, у 36% больных – уменьшение площади аногенитальных (венерических) бородавок. Отсутствие серьезных нежелательных явлений и клинически значимых изменений общеклинических анализов крови, мочи и биохимических показателей крови у больных, получивших терапию препаратом «Вартоцид^®» (имихимод), крем для наружного применения 5%, свидетельствует о безопасности применения препарата.

Приложение 1

Результаты математической обработки данных клинического исследования препарата «Вартоцид^®» (имихимод), крем для наружного применения 5%

Основной метод анализа: ANOVA Repeated (Дисперсионный анализ для повторных наблюдений)

Обозначения: М – среднее, SEM – стандартная ошибка среднего

Группа 1 – плацебо, группа 2 – препарат

Кол-во пациентов: группа 1 - 25 чел; группа 2 - 25 чел

Таблица 1. Динамика средних значений показателей клинического анализа крови

№	Показа тель	Визит	Группа №
			1 (плацебо)		2 (препарат)
			M	SEM	M	SEM
1.	гемогло бин	1	13,06800	0,117544	13,07600	0,117544
1.	гемогло бин	Завершающий	13,42400	0,116924	13,36000	0,116924
2.	эритроци ты	1	4,296000	0,063661	4,284000	0,063661
2.	эритроци ты	Завершающий	4,576000	0,091378	4,532000	0,091378
3.	лейкоциты	1	6,080000	0,197481	6,392000	0,197481
3.	лейкоциты	Завершающий	6,756000	0,152731	6,172000	0,152731
4.	тромбоци ты	1	267,4000	8,506860	260,8000	8,506860
4.	тромбоци ты	Завершающий	309,4000	9,845473	297,8000	9,845473
5.	СОЭ	1	5,040000	0,306050	3,320000	0,306050
5.	СОЭ	Завершающий	4,400000	0,287170	3,960000	0,287170

Результаты оценки лабораторных параметров:

Клинический анализ крови: Динамика средних значений показателей клинического анализа крови по группам (среднее M и ошибка среднего SEM) представлены в Табл.1.

1. Гемоглобин

В результате лечения произошло статистически значимое повышение уровня гемоглобина в целом (р=0,0028). Статистически значимой разницы в динамике групп не обнаружено.

Динамика гемоглобина от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

2. Эритроциты

В результате лечения произошло статистически значимое повышение уровня в целом (р= 0,0014). Статистически значимой разницы в динамике групп не обнаружено.

Динамика уровня эритроцитов от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

3. Лейкоциты

Не обнаружено статистически значимого изменения (динамики) уровня в целом (р=0,215). Есть статистически значимая разница в динамике групп (р=0,0171).

Динамика уровня лейкоцитов от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

4. Тромбоциты

В результате лечения произошло статистически значимое повышение уровня тромбоцитов в целом (р=0,000014). Статистически значимой разницы в динамике групп не обнаружено.

Динамика уровня тромбоцитов от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

5. СОЭ

Статистически значимой разницы в динамике параметра в целом и между группами не обнаружено

Динамика уровня СОЭ от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

Таблица 2. Динамика средних значений показателей клинического анализа мочи

№	Показатель	Визит	Группа №
			1 (плацебо)		2 (препарат)
			M	SEM	M	SEM
1.	белок	1	0	0	0	0
1.	белок	Завершающий	0	0	0	0
2.	глюкоза	1	0	0	0	0
2.	глюкоза	Завершающий	0	0	0	0
3.	Лейкоци ты	1	1,120000	0,201329	0,600000	0,201329
3.	Лейкоци ты	Завершающий	0,600000	0,186726	0,920000	0,186726
4.	Относит. плот ность мочи	1	1,018320	0,000648	1,017600	0,000648
4.	Относит. плот ность мочи	Завершающий	1,020680	0,000601	1,019640	0,000601
5.	реакция мочи	1	5,732000	0,133711	5,480000	0,133711
5.	реакция мочи	Завершающий	5,892000	0,116393	5,808000	0,116393

Клинический анализ мочи: Динамика средних значений показателей клинического анализа мочи по группам (среднее M и ошибка среднего SEM) представлены в Табл.2.

1. Белок – без изменений (все 0)

2. Глюкоза - без изменений (все 0)

3. Лейкоциты

Не обнаружено статистически значимого изменения (динамики) уровня в целом (р=0,625). Есть статистически значимая разница в динамике групп (р=0,044). Тем не менее, колебания данного параметра не выходят за пределы интервала нормы (отсутствуют различия по критерию знаков).

Динамика уровня лейкоцитов от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

4. Относительная плотность мочи

В результате лечения произошло статистически значимое повышение уровня относительной плотности мочи в целом (р=0,00044). Статистически значимой разницы в динамике групп не обнаружено.

Динамика относительной плотности мочи от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

5. Реакция мочи

В результате лечения произошло статистически значимое изменение уровня реакции мочи в целом (р=0,0422). Статистически значимой разницы в динамике групп не обнаружено.

Динамика реакции мочи от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

Таблица 3. Динамика средних значений показателей биохимического анализа крови

№	Показа тель	Визит	Группа №
			1 (плацебо)		2 (препарат)
			M	SEM	M	SEM
1.	АЛТ	1	14,07600	0,921741	13,34400	0,921741
1.	АЛТ	Завершающий	13,12000	0,936393	12,50800	0,936393
2.	АСТ	1	12,52800	0,731481	12,91200	0,731481
2.	АСТ	Завершающий	11,11200	0,778229	10,95200	0,778229
3.	общий билиру бин	1	9,048000	0,524516	9,492000	0,524516
3.	общий билиру бин	Завершающий	9,448000	0,529469	8,748000	0,529469
4.	креати нин	1	70,56000	2,044016	71,32000	2,044016
4.	креати нин	Завершающий	69,68000	2,549745	68,20000	2,549745
5.	глюкоза	1	4,956000	0,108274	4,712000	0,108274
5.	глюкоза	Завершающий	5,156000	0,083574	5,000000	0,083574

Биохимический анализ крови: Динамика средних значений показателей биохимический анализ крови по группам (среднее M и ошибка среднего SEM) представлены в Табл.3.

1. АЛТ

Не обнаружено статистически значимого изменения (динамики) уровня в целом, и в динамике групп.

Динамика уровня АЛТ от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

2. АСТ

В результате лечения произошло статистически значимое изменение уровня АСТ в целом (р=0,0331). Статистически значимой разницы в динамике групп не обнаружено.

Динамика уровня АСТ от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

3. Общий билирубин

Не обнаружено статистически значимого изменения (динамики) уровня общего билирубина в целом, и в динамике групп.

Динамика уровня общего билирубина от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

4. Креатинин

Не обнаружено статистически значимого изменения (динамики) уровня креатинина в целом, и в динамике групп.

Динамика уровня креатинина от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

5. Глюкоза

В результате лечения произошло статистически значимое изменение уровня глюкозы в целом (р=0,0057). Статистически значимой разницы в динамике групп не обнаружено.

Динамика уровня глюкозы от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

Таблица 4. Динамика средних значений показателей оценки субъективных симптомов (жалоб пациентов)

№	Показатель	Визит	Группа №
			1 (плацебо)		2 (препарат)
			M	SEM	M	SEM
1.	Патологичес кие высыпа ния на коже	1	0,880000	0,199332	0,720000	0,199332
		3	0,880000	0,184029	0,600000	0,184029
		4	0,840000	0,177012	0,520000	0,177012
		5	0,840000	0,181108	0,600000	0,181108
		6	0,840000	0,181108	0,600000	0,181108
		7	0,840000	0,181108	0,600000	0,181108
		8	0,840000	0,181108	0,600000	0,181108
2.	Зуд/жжение в области половых органов	1	0,280000	0,137840	0,360000	0,137840
		3	0,280000	0,155991	0,440000	0,155991
		4	0,080000	0,111355	0,280000	0,111355
		5	0,120000	0,102632	0,200000	0,102632
		6	0,120000	0,102632	0,200000	0,102632
		7	0,080000	0,099331	0,200000	0,099331
		8	0,080000	0,096609	0,160000	0,096609
3.	Болезненность в области половых органов	1	0,083333	0,103348	0,208333	0,103348
		3	0,083333	0,091122	0,166667	0,091122
		4	0,083333	0,065881	0,041667	0,065881
		5	0,083333	0,065881	0,041667	0,065881
		6	0,083333	0,065881	0,041667	0,065881
		7	0,083333	0,065881	0,041667	0,065881
		8	0,166667	0,086664	0,041667	0,086664

Субъективные симптомы: Динамика средних значений показателей оценки субъективных симптомов (жалоб пациентов) по группам (среднее M и ошибка среднего SEM) представлены в Табл.4.

1. Патологические высыпания на коже

В результате лечения произошло статистически значимое изменение (снижение) уровня показателя в группе «препарат» (р=0,0126). Статистически значимой разницы в динамике групп не обнаружено.

Динамика уровня параметра от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

2. Зуд/жжение в области половых органов

В результате лечения произошло статистически значимое изменение уровня зуда/жжения в области половых органов в целом (р=0,0018). Статистически значимой разницы в динамике групп не обнаружено.

Динамика уровня параметра от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

3. Болезненность в области половых органов

Статистически значимой разницы в динамике уровня показателя в целом не обнаружено. Есть статистически значимая разница в динамике групп «препарат» и «плацебо» (р=0,0387)

Динамика уровня болезненности в области половых органов от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

Таблица 5. Динамика средних значений показателей общей оценки эффективности терапии

№	Показатель	Визит	Группа №
			1 (плацебо)		2 (препарат)
			M	SEM	M	SEM
1.	Пациентом	3	3,000000	0,120277	2,840000	0,120277
		4	2,840000	0,132665	2,640000	0,132665
		5	2,840000	0,123828	2,720000	0,123828
		6	2,840000	0,150333	2,640000	0,150333
		7	2,840000	0,181108	2,400000	0,181108
		8	2,840000	0,181108	2,400000	0,181108
1.	Врачом-исследовате лем	3	4,000000	0,078740	3,680000	0,078740
		4	3,920000	0,138082	3,280000	0,138082
		5	3,920000	0,178885	3,240000	0,178885
		6	3,920000	0,200998	3,120000	0,200998
		7	3,920000	0,223308	3,000000	0,223308
		8	3,920000	0,223308	3,000000	0,223308

№	Показатель	Визит	Группа №
			1 (плацебо)		2 (препарат)
			M	SEM	M	SEM
1.	Площадь поражения	1	2,300000	0,168746	2,291667	0,172226
		3	2,300000	0,167480	2,041667	0,170934
		4	2,240000	0,187857	1,812500	0,191731
		5	2,240000	0,201694	1,645833	0,205853
		6	2,240000	0,201694	1,645833	0,205853
		7	2,240000	0,202221	1,604167	0,206391
		8	2,240000	0,202221	1,604167	0,206391

Субъективные симптомы: Динамика средних значений показателей общей оценки эффективности терапии по группам (среднее M и ошибка среднего SEM) представлены в Табл.5.

1. Оценка эффективности терапии пациентом

В результате лечения произошло статистически значимое изменение уровня оценки в группах «препарат» и плацебо» (р=0,0065). Статистически значимой разницы в динамике каждой из групп сравнения не обнаружено.

Динамика уровня параметра от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

2. Оценка эффективности терапии врачом

В результате лечения произошло статистически значимое изменение уровня оценки эффективности терапии врачом в целом (р=0,0001) и разница в динамике групп также статистически значима (р=0,0058).

Динамика уровня оценки от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

3. Площадь поражения

В результате лечения произошло статистически значимое изменение уровня площади поражения в целом (р= 0,0000000007175), разница в динамике групп также статистически значима (р= 0,000001709).

Динамика уровня площади поражения от первого посещения до завершающего в двух группах (синий цвет – плацебо, красный – препарат)

Таблица 6. Нецифровые значения

ИППП	Число пациентов N	M	SEM.
сифилитическая инфекция	50	0,000000	0,000000
ВИЧ-инф-я	50	0,000000	0,000000
гонококковая инф-я	50	0,000000	0,000000
урогенитальная хламидийная инф-я	50	0,000000	0,000000
урогенитальный трихомониаз	50	0,000000	0,000000
M. genitalium	50	0,000000	0,000000
генитальный герпес (рецидив)	50	0,000000	0,000000
ВПЧ (вирус папилломы человека)	50	1,000000	0,000000

Все переменные, приведенные в таблице 6, не имеют градаций (т.е. одинаковы для всех пациентов в базе). Градации имеет только переменная ВПЧ.

Для анализа ее взаимодействия с группами представлена таблица сопряженности:

Таблица 7. Таблица сопряженности

	препарат	ВПЧ	ВПЧ	Всего
Число пациентов в группе 1	0	0	25	25
% числа пациентов в группе 1		0,00%	50,00%	50,00%
Число пациентов в в группе 2	1	3	22	25
% числа пациентов в группе 2		6,00%	44,00%	50,00%
Число пациентов в целом	Вся группа	3	47	50
% числа пациентов в целом		6,00%	94,00%